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非小細胞肺癌具有JI端的免疫多樣性!

 更新時間:2023-02-24 點擊量:814

惡性腫瘤中,肺癌全球發(fā)病率和死亡率位居前列,特別是非小細胞肺癌(NSCLC,占比高,且存在高度侵襲性、異質(zhì)性,而且組織學(xué)亞型復(fù)雜和突變特征明顯。

腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性單細胞RNA測序(scRNA-seq)技術(shù)的進步下,也逐漸被解剖。但是單細胞RNA測序(scRNA-seq存在樣本量有限,缺乏基因組數(shù)據(jù)長期隨訪數(shù)據(jù),因此在分析腫瘤微環(huán)境生物異質(zhì)性、藥物耐藥性等方面較為片面。

NSCLC腫瘤微環(huán)境中,白細胞是重要的細胞類型,根據(jù)往期實驗數(shù)據(jù)得出:中性粒細胞在瘤內(nèi)駐留白細胞中占比8%-20%。但是,單細胞RNA測序(scRNA-seq中性粒細胞方面的研究較少,因此,加強NSCLC 腫瘤微環(huán)境中中性粒細胞的研究,意義重大。

最近,奧地利因斯布魯克醫(yī)科大學(xué)的Zlatko TrajanoskiAndreas Pircher研究團隊Cancer Cell發(fā)表題為《High-resolution single-cell atlas reveals diversity and plasticity of tissue-resident neutrophils in non-small cell lung cancer》的論文,研究發(fā)現(xiàn):中性粒細胞(TRNs)亞群NSCLC的腫瘤微環(huán)境中具有不同的功能特性,尤其是,TRNs的基因標記與免疫檢查點抑制劑治療的不良預(yù)后相關(guān)。

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論文首頁截圖

研究團隊根據(jù)公開的scRNA-seq數(shù)據(jù)集,對比自己團隊的NSCLC數(shù)據(jù)集(UKIM-V,根據(jù)大數(shù)據(jù),進行全面的分析,整合出一個全新的NSCLC單細胞核心圖譜。在該圖譜中,轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)為298(212NSCLC患者,86名對照者),腫瘤樣本數(shù)據(jù)為364個(196個腫瘤樣本,168個非腫瘤)。212NSCLC患者中,肺腺癌(LUAD156人,占比73.6%;肺鱗狀細胞癌(LUSC41人,占比19.3%。

根據(jù)NSCLC核心圖譜的研究結(jié)果跟流式細胞分析數(shù)據(jù)一致,說明:中性粒細胞群僅占所有細胞的1.5%,但是圖譜里78%的中性粒細胞來自UKIM-V數(shù)據(jù)集,其中中性粒細胞分別占UKIM-V所有細胞的12%和所有白細胞的18%中性粒細胞表達的mRNA分子量極低,發(fā)現(xiàn)是由于其半衰期較短,僅為7-10小時。對比多種測序結(jié)果發(fā)現(xiàn),BD Rhapsody平臺捕獲的mRNA分子數(shù)量要豐富得多,因此可能更適合檢測低mRNA含量的細胞。

結(jié)合上述結(jié)果,該研究團隊利用BD Rhapsody平臺測序的UKIM-V隊列數(shù)據(jù)中性粒細胞的轉(zhuǎn)錄組特征進行進一步研究,發(fā)現(xiàn):LUSC中中性粒細胞比例明顯較高,而LUAD中巨噬細胞、CD4 T細胞、2型肺泡細胞、過渡型棒狀細胞/2型肺泡細胞(transitional club/AT2)更為豐富。

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研究的總體流程和細胞類型

 根據(jù)患者腫瘤微環(huán)境浸潤模式,該研究團隊將NSCLC患者分為了四個類別:免疫荒漠型、B細胞優(yōu)勢型、髓系細胞優(yōu)勢型、T細胞優(yōu)勢型。其中,免疫荒漠型沒有明顯的免疫細胞浸潤,但腫瘤細胞比例高;B細胞優(yōu)勢型主要為B細胞、漿細胞和肥大細胞;髓系細胞優(yōu)勢型主要為巨噬細胞和單核細胞;T細胞優(yōu)勢型主要為CD8 T細胞、CD4 T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞。不同免疫表型也表現(xiàn)出具有差異性的細胞因子信號特征。

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不同腫瘤免疫表型的細胞因子信號特征

 根據(jù)早期的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),LUAD以炎癥狀態(tài)為主,LUSC傷口愈合狀態(tài)為主。根據(jù)細胞-細胞通信網(wǎng)絡(luò)的差異,該研究團隊進一步實驗發(fā)現(xiàn):LUADKDRVEGFR2,血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2-VEGFA(血管內(nèi)皮生長因子A通信上調(diào)為特征,通過促進血管生成,開啟免疫抑制信號,而LUSC則以SPP1(分泌型磷蛋白1)和JAG-NOTCH信號通路上調(diào)為主要特征,前者促進腫瘤轉(zhuǎn)移,后者通過募集中性粒細胞調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境。

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細胞互作分析


 根據(jù)TCGA隊列數(shù)據(jù)的分析,發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄組與生存數(shù)據(jù)之間的關(guān)系:腫瘤B細胞的富集度與NSCLC患者的良好預(yù)后成正相關(guān),而中性粒細胞則呈負相關(guān);CD8 T細胞亞型的分析顯示,幼稚CD8 T細胞與良好預(yù)后呈正相關(guān)。

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TCGA數(shù)據(jù)中細胞組成和生存率的關(guān)系

  根據(jù)對NSCLCTRNs的異質(zhì)性細胞亞群的鑒定發(fā)現(xiàn):腫瘤相關(guān)中性粒細胞(TANs)和鄰近正常組織相關(guān)中性粒細胞(NANs表達譜特征不同,且中性粒細胞是腫瘤微環(huán)境中VEGFA的主要來源,印證了TRNs重要的促血管生成作用。

同時該研究團隊還發(fā)現(xiàn):TANs中凝集素型氧化低密度脂蛋白受體1LOX-1)表達升高,腫瘤組織中存在較多的LOX-1+細胞浸潤,但在匹配的相鄰的正常肺組織中未發(fā)現(xiàn)LOX-1+細胞浸潤,說明LOX-1可能是一種特異性的TANs標記物。

為了深入解析TRNs不同亞群的異質(zhì)性,研究團隊繼續(xù)對圖譜中TRNs進行聚類分析,鑒定出了4TAN亞群和3NAN亞群。

值得注意的是,TAN-2亞群CD274PD-L1/PDCD1PD-1)信號通路顯著上調(diào),提示了TANCD8 T細胞的免疫抑制作用,這與過去報道的中性粒細胞的富集與抗PD-1/PD-L1治療無應(yīng)答有關(guān)的結(jié)果一致。

為了確定TRNsNSCLC患者中的預(yù)后價值,研究團隊分析NSCLC患者治療前腫瘤的RNA-seq數(shù)據(jù),這些患者經(jīng)歷了抗PD-L1抗體或化療藥單藥治療。結(jié)果顯示,TRN基因標記與抗PD-L1治療應(yīng)答和生存預(yù)后呈明顯負相關(guān)(p=0.003),但在化療組中并不顯著。

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TRN基因標記與免疫治療應(yīng)答和預(yù)后的關(guān)

  綜上所述,這個研究從單細胞層面全面剖析NSCLC腫瘤微環(huán)境,一方面,分析了中性粒細胞群對腫瘤微環(huán)境中具有不同功能特性的TRNs亞群進行深入表征,另外一方面,彌補了基因組數(shù)據(jù)以及長期隨訪數(shù)據(jù),揭示了中性粒細胞與免疫治療抵抗和不良生存結(jié)局的關(guān)聯(lián),為后續(xù)開發(fā)中性粒細胞耗竭劑奠定了基礎(chǔ)。

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